VIAS EMERGENTES NA NEURODEGENERAÇÃO: O PAPEL DE NOTCH1 E GAMA-SECRETASE COMO ALVOS TERAPÊUTICOS

Introdução: A via de sinalização Notch1 é fundamental para o desenvolvimento neural, a neuroplasticidade e a homeostase do sistema nervoso central. Sua ativação, mediada por ligantes como JAG1 e JAG2, regula processos como diferenciação celular e resposta ao estresse. No cérebro, NOTCH1 é expresso em regiões como o hipocampo e o córtex, estando associado à memória e à adaptação ao estresse. Disfunções nessa via têm sido relacionadas a doenças neurológicas, como a depressão e a Doença de Alzheimer (DA). Métodos: O capítulo consiste numa revisão narrativa da literatura científica, reunindo estudos que exploram a relação entre Notch1, gama-secretase e seus inibidores, e como se relacionam às doenças neurodegenerativas. Foram analisados artigos que descrevem a expressão cerebral de NOTCH1, sua ativação por gama-secretase e o impacto de mutações genéticas nos componentes desse complexo enzimático. Resultados: Evidências indicam que a gama-secretase, ativa Notch1, e também cliva a proteína precursora da beta-amiloide (APP), relacionando sua atividade à patogênese da DA. Mutações em genes como PSEN1, PSEN2, APH1A e APH1B afetam a função da gama-secretase, alterando tanto a produção de peptídeos beta-amiloides quanto a sinalização de Notch. Além disso, Notch1 interage com proteínas como tau, influenciando mecanismos observados na neurodegeneração. Conclusão: A interdependência entre Notch1, gama-secretase e APP revela um eixo molecular crucial em doenças neurológicas, ainda pouco explorado. Compreender essas interações é essencial para desenvolver terapias mais específicas, capazes de modular seletivamente essas vias, reduzindo efeitos colaterais e promovendo neuroproteção.